Implication du récepteur d'hydrocarbures aryliques dans la myélinisation et dans la tumorigenèse de la gaine nerveuse humaine.

Résumé Le récepteur des hydrocarbures aryliques (AHR) est un facteur de transcription activé par un ligand et impliqué dans le métabolisme des xénobiotiques. Les neurofibromes plexiformes (PNFs) peuvent se transformer en tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNSTs) qui sont résistantes aux thérapies existantes. Ces tumeurs sont principalement composées de cellules de Schwann. En plus de l'inactivation du gène de la neurofibroma-tose de type 1 (NF1), d'autres lésions génétiques sont nécessaires à la transformation maligne. Nous avons quantifié les niveaux d'expression de l'ARNm de la procréation assistée et de ses gènes associés dans 38 échantillons humains. Nous rapportons que la procréation assistée et les enzymes de biosynthèse de son ligand en-dogène sont surexprimés dans les biopsies humaines de PNFs et MPNSTs. Nous détectons également une forte coloration nucléaire de l'AHR dans les MPNST. L'inhibition de l'AHR par un siRNA ou des antagonistes, le CH-223191 et la tri-méthoxyflavone, induit l'apoptose des cellules MPNST humaines. Étant donné que la dérégulation de la procréation assistée est observée dans ces tumeurs, nous avons étudié l'implication de la procréation assistée dans la physiologie des cellules de Schwann. Nous avons donc étudié le rôle de la procréation assistée dans la structure de la myéline et la régulation des gènes de la myéline chez des souris Ahr -/- pendant le développement de la myéline. L'ablation de l'AHR entraîne des défauts de lo-comotion et provoque des gaines de myéline plus fines autour des axones. Nous observons une dérégulation de l'expression des gènes de la myéline et des marqueurs de développement de la myéline chez les souris Ahr -/-. Il est intéressant de noter que l'AHR ne se lie pas directement aux promoteurs des gènes de la myéline. L'inhibition de l'AHR in vitro et in vivo a augmenté les niveaux de β-caténine et a stimulé la liaison de la β-caténine sur les promoteurs des gènes de la myéline. Dans l'ensemble, nos résultats révèlent un rôle endogène de l'AHR dans la myélinisation périphérique et dans les tumeurs de la gaine du nerf périphérique. Enfin, nous suggérons une approche thérapeutique potentielle en ciblant l'AHR dans les tumeurs nerveuses. AHR | myéline | nerf | MPNST | neurofibrome.