Implication des gènes du complexe GATOR dans les épilepsies focales familiales et la dysplasie corticale focale.

Résumé Objectif La découverte de mutations de DEPDC5 dans les épilepsies familiales focales a introduit un nouveau pathomécanisme dans un domaine jusqu'ici dominé par les canalopathies ioniques. DEPDC5 fait partie d'un complexe appelé GAP activity toward RAGs (GATOR) complex 1 (GATOR1), avec les protéines NPRL2 et NPRL3, et agit pour inhiber la voie mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1). GATOR1 est à son tour inhibé par le complexe GATOR2. La voie mTORC1 est une cascade de signalisation majeure qui régule la croissance, la prolifération et la migration des cellules. Nous avons voulu étudier la contribution des gènes du complexe GATOR à l'étiologie des épilepsies focales et décrire le spectre phénotypique associé. Méthodes Nous avons réalisé un séquençage ciblé des gènes codant les composants du complexe GATOR1 (DEPDC5, NPRL2 et NPRL3) et GATOR2 (MIOS, SEC13, SEH1L, WDR24 et WDR59) chez 93 probands européens présentant une épilepsie focale avec ou sans dysplasie corticale focale. L'immunoréactivité de Phospho-S6 a été utilisée comme preuve de l'activation de la voie mTORC1 dans le tissu cérébral réséqué des patients porteurs de variants pathogènes. Résultats Nous avons identifié quatre variants pathogènes dans DEPDC5, deux dans NPRL2, et un dans NPRL3. Nous avons montré une hyperactivation de la voie mTORC1 dans le tissu cérébral de patients porteurs de mutations NPRL2 et NPRL3. Collectivement, les mutations inactivatrices des gènes du complexe GATOR1 expliquent 11 % des cas d'épilepsie focale, alors qu'aucune mutation pathogène n'a été trouvée dans les gènes du complexe GATOR2. Les épilepsies focales liées à GATOR1 diffèrent cliniquement des épilepsies focales dues à des mutations dans les gènes des canaux ioniques par leur association avec une dysplasie corticale focale et des crises émergeant de foyers variables, et pourraient conférer un risque accru de mort subite inexpliquée en épilepsie (SUDEP). Signification Les mutations du gène du complexe GATOR1 entraînant une régulation à la hausse de la voie mTORC1 sont une cause importante d'épilepsie focale avec malformations corticales et représentent une cible potentielle pour de nouvelles approches thérapeutiques.