Méthodes non-paramétriques en pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie de population.

Résumé La thèse étudie les méthodes non-paramétriques (NP) d'estimation de la distribution des effets aléatoires d'un modèle non-linéaire à effets mixtes. L'objectif est d'évaluer l'intérêt de ces méthodes pour les analyses Pharmacocinétiques (PK) et/ou Pharmacodynamiques (PD) de population, dans l'industrie Pharmaceutique. Dans un premier temps, la thèse fait le point sur les propriétés statistiques de quatre méthodes NP importantes. De plus, elle évalue leurs performances pratiques grâce des études de simulation inspirées d'analyses PK de population. L'intérêt des méthodes NP est établi, en théorie et en pratique. Les méthodes NP sont ensuite évaluées pour l'analyse PK/PD de population d'un médicament antidiabétique. L'objectif est d'évaluer la capacité des méthodes à détecter une sous-population de patients non-répondeurs au traitement. Des études de simulation montrent que deux méthodes NP semblent plus aptes à détecter cette sous-population. La dernière partie de la thèse est consacrée à la recherche d'algorithmes stochastiques permettant d'améliorer le calcul des méthodes NP. Un algorithme de gradient stochastique perturbé est proposé.